Model for metabolic resistance against ALS inhibitors

Abstract

Due to herbicide selection pressure metabolic resistance has evolved in many weed species. In this paper we analyse the interaction between the branched chain amino acid (BBC) pathway and detoxifying pathways for herbicide breakdown. The four phase detoxification pathway of herbicides comprising the action of P450, GST, glycosyltransferase and ABC transporter is modelled by a system of coupled enzyme kinetic reactions represented by nonlinear differential equations. The herbicide under consideration inhibits the enzyme ALS, which is the key enzyme for the biosynthesis of branched amino acids. For the kinetics of ALS a Monod approach is employed with a binding site for the inhibitor. Synthetic and detoxification pathways are coupled. The model is used to study the production of branched amino acids under the action of ALS inhibitors for different structures and modes of action of the detoxification pathway. The model is capable of generating typical dose response curves and their shift in dependence of the activity pattern of the enzymes of the detoxification pathway of the inhibitor.

Keywords: ALS inhibitor, branched chain amino acid biosynthesis, enzyme kinetics, metabolic resistance, metabolic network

Ein Modell für die metabolische Resistenz gegen ALS Inhibitoren

Zusammenfassung
Metabolische Resistenz beinhaltet die Fähigkeit eines Organismus, toxische Substanzen abzubauen, was zu einer Verschiebung von Dosis-Wirkungskurven führt. In diesem Beitrag wird die Dynamik des Zusammenspiels der Biosynthese der verzweigtkettigen Aminosäuren mit dem Abbauweg für einen ALS Inhibitor anhand eines mathematischen Modelles untersucht. Dieses besteht aus einem System von gekoppelten enzymatischen Reaktionen, dargestellt durch nichtlineare Differentialgleichungen. Die ALS Kinetik wird durch einen Monod Ansatz beschrieben mit Pyruvat als Substrat und einer Bindungsstelle für einen nichtkompetitiven Inhibitor. Das Modell liefert typische Dosis Wirkungskurven und die Verschiebung des ED50-Wertes zu höheren Dosen in Abhängigkeit vom Aktivitätsmuster des Abbauweges für den Inhibitor. 

Stichwörter: ALS Inhibitor, Biosynthese von Aminosäuren, Enzymkinetik, metabolische Netzwerke, metabolische Resistenz