Genetik der Antikoagulantien-Resistenz bei Menschen und Nagetieren

Autor/innen

  • C. R. Müller

Abstract

Zusammenfassung

Mit der Klonierung des VKORC1-Gens konnte die lange gesuchte Vitamin K-Epoxid-Reduktase identifiziert werden. Dieses Schlüsselenzym des Vitamin K-Zyklus sorgt für die Rückgewinnung von reduziertem Vitamin K, das für die γ-Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X (und einiger anderer Proteine) benötigt wird. Damit konnte auch das Zielprotein der Substanzgruppe der Cumarine charakterisiert werden, die als Antikoagulantien zur Behandlung und Vorbeugung von Thrombosen weltweit seit Jahrzehnten im Einsatz sind. Dieselbe Substanzklasse wird auch zur Kontrolle von kommensalen Nagetierpopulationen verwendet.

Mutationen in VKORC1 führen beim Menschen entweder zu einer Blutungsneigung als Folge einer mangelhaften Carboxylierung der Vitamin K-abhängigen Faktoren (VKCFD2) oder zur Resistenz gegenüber Cumarinen (Warfarin-Resistenz). Beide Erkrankungen sind jedoch ausgesprochen selten. Bei Warfarin-resistenten Ratten und Mäusen hingegen konnte in zahlreichen Regionen weltweit ein breites Spektrum von VKORC1-Mutationen beobachtet werden.

Rekombinant exprimiertes VKORC1 kann Vitamin K-Epoxid reduzieren und ist sensitiv gegenüber Warfarin. Die funktionelle Analyse der beobachteten Mutationen ist aber dadurch erschwert, dass die VKOR-Enzymreaktion in einem lipophilen Milieu abläuft und deshalb in vitro nur eingeschränkt untersucht werden kann. Der Mechanismus der Warfarin-Resistenz ist daher noch nicht vollständig verstanden.

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Veröffentlicht

2010-03-24

Ausgabe

Nr. 421 (2009): Wirbeltierforschung in der Kulturlandschaft - Grundlagen und Anwendung, Zur Verabschiedung von Dr. Hans-Joachim Pelz in den Ruhestand

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Artikel

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