Risiken von Pyrrolizidinalkaloiden in Tee und Kräutertee

Risks of pyrrolizidine alkaloids in tea and herbal infusions

Journal für Kulturpflanzen, 72 (4). S. 63–77, 2020, ISSN 1867-0911, DOI: 10.5073/JfK.2020.04.02, Verlag Eugen Ulmer KG, Stuttgart

Kontaktanschrift

Dr. Benjamin Sachse, Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), Abteilung Lebensmittelsicherheit, Max-Dohrn-Strasse 8–10, 10589 Berlin, E-Mail: benjamin.sachse@bfr.bund.de

Zur Veröffentlichung angenommen

09. August 2019

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Einleitung

Bei Pyrrolizidinalkaloiden (PA) handelt es sich um eine große Gruppe sekundärer Pflanzeninhaltsstoffe – mehrere hundert PA und deren N-Oxide sind bislang bekannt (Wiedenfeld et al., 2008). Die Verbindungen erfüllen mehrere ökologische Funktionen. Zum einen dienen sie den Pflanzen als Schutzmechanismus gegen Fraßfeinde, daneben fungieren sie aber beispielsweise auch als Lockstoff für bestimmte Insekten (Wink, 2019). Auf Grund­lage chemotaxonomischer Überlegungen wird davon ausgegangen, dass PA weltweit in mehr als 6000 verschiedenen Pflanzenspezies vorkommen (Teuscher und Lindequist, 2010). Die PA-bildenden Pflanzen gehören vornehmlich den Familien der Korbblütler (Asteraceae), der Rauhblatt- oder Borretschgewächse (Boraginaceae) und der Hülsenfrüchtler (Fabaceae oder Leguminosae) an (Smith und Culvenor, 1981). In PA-bildenden Pflanzenarten kommen sehr viele strukturell unterschiedliche PA vor. Insbesondere einige Boraginaceen-Arten weisen eine hohe strukturelle Vielfalt auf (These et al., 2013). Die genaue Zusammensetzung der PA-Profile sowie die Gehalte können auch in der gleichen Pflanzenart, in Abhängig­keit beispielsweise von den Wachstumsbedingungen sowie dem Alter der Pflanze, variieren. Darüber hinaus können verschiedene Pflanzenteile unterschiedlich hohe Gehalte aufweisen (Allgaier und Franz, 2015).

Aus chemischer Sicht handelt es sich bei PA um Ester aus einer Necinbase (1-Hydroxymethylpyrrolizidin-Grundgerüst) und Necinsäuren (aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren). Sie können als Monoester (Veresterung der Hydroxylgruppe am C9) oder als Diester (Veresterung einer weiteren Hydroxylgruppe am C7) vorliegen. Erfolgt die Veresterung beider Carboxylgruppen durch eine Dicarbonsäure, so entsteht ein zyklischer Diester. Je nach Struktur der Necinbase werden im Wesentlichen PA vom Retronecin-, Heliotridin-, Otonecin- oder Platynecin-Typ unterschieden (Abb. 1). Während die ersten drei Typen eine Doppelbindung zwischen Position C1 und C2 aufweisen, handelt es sich beim Platynecin-Typ um eine gesättigte Necinstruktur. PA vom Retronecin- und Heliotridin-Typ unterscheiden sich nur dadurch, dass es sich bei ihnen um Diastereomere an Position C7 handelt (Hartmann und Witte, 1995).

Abb. 1. Grundstrukturen der wesentlichen Typen von Necinbasen.

Es ist bereits seit vielen Jahrzehnten bekannt, dass bestimmte PA ein toxisches Potenzial aufweisen. Toxikologische Relevanz besitzen dabei in erster Linie die 1,2-ungesättigten PA, die außerdem mindestens eine verzweigte Necinsäure enthalten. Zu diesen Verbindungen zählen die PA des Retronecin-, Heliotridin- und Otonecin-Typs, nicht jedoch die gesättigten PA des Platynecin-Typs. Von letzteren wird gemeinhin angenommen, dass sie eine geringe Toxizität aufweisen (IPCS/INCHEM, 1988; Wiedenfeld et al., 2008; Ruan et al., 2013; Allgaier und Franz, 2015; Fu, 2017).

Bei Weidevieh werden immer wieder schwere und häufig letal verlaufende Vergiftungen beobachtet, nachdem die Tiere Wildkräuter aufgenommen haben, die 1,2-ungesättigte PA bilden (Fu et al., 2017; Panziera et al., 2018). Derartige vergiftungsbedingte Erkrankungen sind beispielsweise unter den Namen „Walking disease“ (USA), „Dunziekte“ (Südafrika), „Winton disease“ (Neuseeland) oder „Schweinsberger Krankheit“ (Deutschland) bekannt. Bei Schlachtrindern, die Alpenkreuzkraut über Heu und Silage aufgenommen haben, wurde das gehäufte Auftreten von Leberzirrhosen beschrieben. Bei Pferden wurden mit Leberdegeneration einhergehende Erkrankungen, die Seneciosen oder auch die „Zdárer Pferdeseuche“, beobachtet (Petzinger, 2011a, b).

Beim Menschen werden immer wieder schwere Vergiftungen mit zum Teil tödlichem Ausgang nach Aufnahme großer Mengen an 1,2-ungesättigten PA berichtet. In den letzten Jahrzehnten sind beispielsweise in Afghanistan mehrere tausend Fälle von endemisch auftretenden Vergiftungen dokumentiert worden, die durch Verzehr von Getreide, das mit 1,2-ungesättigten PA kontaminiert war, verursacht wurden. Die Kontaminationen wurden dabei durch eine starke Ausbreitung von Pflanzen der Gattung Heliotropium in den Getreidefeldern verursacht (Molyneux et al., 1991; Kakar et al., 2010). Gerade im asiatischen Raum werden Vergiftungen zudem mit der Aufnahme bestimmter Kräuter in Verbindung gebracht, die dort im Rahmen der traditionellen chinesischen Medizin Anwendung finden und entweder selbst 1,2-ungesättigte PA enthalten oder aber mit PA-haltigen Kräutern verwechselt werden bzw. mit diesen kontaminiert sind (Dai et al., 2007; Ma et al., 2018; Zhuge et al., 2019).

1,2-ungesättigte PA können über verschiedene Wege in die Lebensmittelkette gelangen. Zum einen kann es bei der Ernte pflanzlicher Erzeugnisse wie Tee zu einer Kontamination durch PA-haltige Wild- oder Beikräuter kommen; zum anderen werden gelegentlich auch Pflanzen, die selbst 1,2-ungesättigte PA bilden, als Lebensmittel verwendet. Ein Beispiel: Borretsch, der 1,2-ungesättigte PA bildet, gilt als charakteristische Gewürzpflanze in der „Frankfurter Grünen Soße“. Auch pflanzenbasierte Nahrungsergänzungsmittel (NEM) können auf der Basis von Pflanzen und Pflanzenteilen oder -Extrakten hergestellt sein, die selbst 1,2-ungesättigte PA bilden. Daneben ist prinzipiell außerdem ein Übergang aus belasteten Futtermitteln in tierische Lebensmittel (Fleisch, Milch und Eier) möglich.

In der im Jahr 2016 durch das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) veröffentlichten Bewertung stellte der Verzehr von kontaminiertem Tee und Kräutertee die wesentliche Expositionsquelle für die Bevölkerung gegenüber 1,2-ungesättigten PA in Deutschland dar. Daher fokussiert sich der vorliegende Artikel auf diese Lebensmittelgruppe. Es soll an dieser Stelle aber ausdrücklich darauf hingewiesen werden, dass für die Bewertung möglicher gesundheitlicher Risiken grundsätzlich die Gesamtexposition gegenüber diesen Pflanzentoxinen über alle Lebensmittel herangezogen werden muss.

Wie wirken die 1,2-ungesättigten PA im Organismus?

Zu den entgiftenden Reaktionen gehört zum einen die durch Esterasen katalysierte Hydrolyse der Ester (Abb. 2). Die Metaboliten in Form der Necinbase und der Necinsäuren scheinen toxikologisch keine Relevanz zu besitzen; sie werden aufgrund ihrer guten Wasserlöslichkeit rasch ausgeschieden (Fu et al., 2004; Allgaier und Franz, 2015). Die Hydrolysierbarkeit 1,2-ungesättigter PA durch Esterasen hat somit einen direkten Einfluss auf deren Toxizität. Da Ester mit stark verzweigten Necinsäuren aufgrund der sterischen Hinderung schlechter hydro­lysiert und ausgeschieden werden, können diese Verbindungen prinzipiell eine höhere Toxizität aufweisen (Mattocks, 1982; Wiedenfeld et al., 2008). Bei den 1,2-ungesättigten PA vom Retronecin- und Heliotredin-Typ stellt die durch Cytochrom-P-450-Monooxygenasen (CYP) und/oder Flavin-abhängige Monooxygenasen (FMO) vermittelte N-Oxidation einen weiteren entgiftenden Pfad dar (Abb. 2). Die N-Oxide sind ebenfalls gut wasserlöslich und werden i.d.R. schnell mit dem Urin ausgeschieden. Nach oraler Aufnahme können N-Oxide allerdings durch Reduktasen im Darm oder in der Leber zur reduzierten Form der Alkaloide toxifiziert werden (Allgaier und Franz, 2015; Yang et al., 2017).

Abb. 2. Wesentliche metaboli­sche Pfade 1,2-ungesät­tigter PA, einschließlich deren Toxifizierung zu reaktiven Pyrrol-Es­tern. R₁ und R₂: Necin­säuren; FMO: Flavin-abhängige Monooxy­genasen; CYP: Cytochrom-P-450-Mo­nooxygenasen; GSH: Gluta­thion; DHP: (±)-6,7-Dihydro-7-hy­droxy-1-hydroxyme­thyl-5H-pyrrolizin.

Die Toxifizierung 1,2-ungesättigter PA wird ebenfalls durch Enzyme des Cytochrom-P-450-Systems vermittelt. Dabei scheinen beim Menschen insbesondere CYP3A4, CYP3A5 und CYP2A6, aber auch andere CYP-Enzyme, die Giftungsreaktion zu katalysieren (Ruan et al., 2014). Nach Hydroxylierung der Necinbase und anschließend spontan ablaufender Abspaltung von Wasser kommt es zur Bildung eines aromatischen Pyrrol-Systems, welches verhältnismäßig instabil ist. Unter spontaner Abspaltung der Necinsäuren kommt es zur Ausbildung hochreaktiver Carbokationen, die starke Alkylantien darstellen. Diese Intermediate können z.B. an nukleophile Strukturen von Proteinen bzw. der DNA binden, was zur Bildung von Protein- bzw. DNA-Addukten führt (Abb. 2). Außerdem kann es zur Quervernetzung dieser Strukturen unter Bildung von Protein-DNA-Crosslinks und DNA-DNA-Crosslinks kommen (Fu, 2017). Diese kovalenten Modifikationen an Biomolekülen können zu einer Schädigung der Zelle führen. In der Konsequenz kann es u. a. zu einem Absterben der Zelle oder zu Fehlern am genetischen Material kommen. Die Bildung der reaktiven Pyrrol-Metaboliten wird daher als primäre Ursache sowohl für die nicht-neoplastische Schädigung der sinusoidalen Endothelien in der Leber als auch für die genotoxisch-kanzerogenen Wirkungen angesehen (Fu et al., 2004; Wiedenfeld et al., 2008; Allgaier und Franz, 2015; Fu, 2017; Ma et al., 2018). Der genaue Mechanismus der durch die Pyrrol-Verbindungen vermittelten Schädigung ist aber noch nicht in jedem Detail verstanden.

Neben der beschriebenen Alkylierung von Biomolekülen können die reaktiven Pyrrol-Ester auch durch spon­tane Reaktion mit Wasser zum racemischen (±)-6,7-Dihydro-7-hydroxy-1-hydroxymethyl-5H-pyrrolizin (DHP) hydrolysiert werden (Abb. 2), welches im Vergleich mit den Pyrrol-Estern weniger reaktiv ist, aber immer noch alkylierende Eigenschaften besitzt (Fu et al., 2004; Xia et al., 2018). Außerdem können die reaktiven Pyrrol-Verbindungen mit reduziertem Glutathion (GSH) reagieren (Abb. 2) (Xia et al., 2015; Chen et al., 2016). Insbeson­dere letztere Reaktion gilt prinzipiell als Entgiftungs­mechanismus. Dabei ist allerdings zu beachten, dass neuere Erkenntnisse darauf hindeuten, dass die gebildeten GSH-Addukte, wie auch weitere potenzielle Pyrrol-Metaboliten, selbst eine gewisse Reaktivität aufweisen. So konnten Xia et al. im Zellkulturmodell zeigen, dass es auch durch verschiedene Metaboliten (u. a. 7,9-Di-Valin-DHP, 7-Valin-DHP, 7-GSH-DHP, 7-Cystein-DHP, Dehydro­retronecin) zur Bildung charakteristischer DNA-Addukte kommen kann (Xia et al., 2018). Derartige Metaboliten verfügen im Vergleich zu den primär gebildeten Pyrrol-Estern über eine höhere Stabilität und bessere Wasserlöslichkeit und könnten daher in die Peripherie transportiert werden und dort zu vergleichbaren Schädigungen führen, wie sie auch in der Leber beobachtet werden (Xia et al., 2018). Alternativ erscheint es zudem möglich, dass die metabolische Aktivierung 1,2-ungesättigter PA in gewissem Umfang auch in bestimmten extrahepatischen Geweben stattfindet, was ebenfalls zur dort auftretenden Toxizität beitragen könnte.

Die nicht-neoplastischen Schädigungen äußern sich bei Mensch und Tier insbesondere in Form des sog. hepatic sinusoidal obstruction syndrom (HSOS), welches synonym auch als hepatic veno-occlusive disease (HVOD) bezeichnet wird. Dabei kommt es zu einer Schädigung sinusoidaler Endothelzellen, was sich u. a. in einem Anschwellen und Ablösen der betroffenen Zellen äußert. Dies führt zu einer Veränderung und Verlegung sinusoidaler Gefäße, was in der Folge zu haemorrhagischen Nekrosen des dahinter gelegenen Gewebes führen kann. Klinisch lassen sich bei den Betroffenen beispielsweise starke Bauchschmerzen, Schmerzen in der Leberregion, Anorexie, Fatigue, Aszites, Gelbsucht und Hepatomegalie beobachten. Schwere Vergiftungen verlaufen häufig letal, während bei leichten Vergiftungen eine vollständige Remis­sion möglich ist (Allgaier und Franz, 2015; Zhuge et al., 2019). Während die Symptome nach Aufnahme sehr hoher Dosen bereits nach wenigen Stunden bis Tagen einsetzen können, wurden bei Aufnahme mittlerer Dosen Krankheitssymptomen erst nach längerer Zeit beobachtet (BfR, 2013). Insbesondere bei Nutztieren und Nagern wurde nach chronischer Exposition außerdem eine Vergrößerung der Hepatozyten mit Bildung großer, hyper­chomatischer Zellkerne beobachtet, was der antimitotischen Wirkung 1,2-ungesättigter PA zugeschrieben wird (NTP, 2003; Fu et al., 2004; Wiedenfeld et al., 2008; Fu, 2017).

Neben den Wirkungen auf die Leber ist auch eine Schädigung pulmonaler Endothelzellen möglich. Dies kann in der Folge zu pulmonaler Hypertonie und in weiterer Konsequenz zu Rechtsherzhyperthrophie (Cor pulmo­nale) führen (Wiedenfeld et al., 2008; Edgar et al., 2014; Allgaier und Franz, 2015).

Für verschiedene 1,2-ungesättigte PA ist außerdem gut belegt, dass sie ein genotoxisches Potenzial besitzen. Die Verbindungen führen sowohl in vitro nach metabolischer Aktivierung als auch in vivo zu einer Schädigung der DNA (Chen et al., 2010). Außerdem konnte in Studien an Nagern bereits gezeigt werden, dass nach Behandlung mit Riddelliin sowohl das durch PA induzierte DNA-Addukt-Niveau als auch die Mutationsrate in hepatischen Leberzellen grundsätzlich mit der Haemangiosarkombildung in diesem Gewebe korrelieren (Chen et al., 2010).

Des Weiteren beobachteten Hong et al. (2003) in Riddelliin-induzierten Haemangiosarkomen gehäuft Mutationen im K-ras-Protoonkogen und eine verstärkte Expression des Tumorsupressors p53 in durch Riddelliin maligne transformierten Endothelzellen. Es wird daher angenommen, dass die genotoxischen Wirkungen 1,2-ungesättigter PA für deren kanzerogenen Eigenschaften verantwortlich sind. Die charakteristischen DNA-Addukte werden dabei als ein initialer Schritt bei der chemisch-induzierten Kanzerogenese angesehen (Fu, 2017). Der vollständige Mechanismus der in den tierexperimentellen Untersuchungen beobachteten kanzerogenen Wirkungen ist bisher aber nicht abschließend aufgeklärt.

Da sowohl die nicht-neoplastischen als auch die genotoxisch-kanzerogenen Wirkungen 1,2-ungesättigter PA auf die Bildung reaktiver Pyrrol-Ester zurückgeführt werden (Fu, 2017; Ma et al., 2018), lässt bereits das beim Menschen beobachtete Auftreten der nicht-neoplastischen Schädigungen darauf schließen, dass die Toxifizierung zu genotoxisch-kanzerogenen Metaboliten zumindest qualitativ auch im Menschen erfolgt. Inzwischen wurde auch in mehreren Studien gezeigt, dass im Blut von Patienten mit schweren PA-induzierten Leberschäden Pyrrol-Protein-Addukte nachweisbar sind (Lin et al., 2011; Gao et al., 2015; Ruan et al., 2015; Ma et al., 2018). Diese können als Biomarker für die systemische Exposition gegenüber den toxischen Pyrrol-Metaboliten angesehen werden. In einer Studie an Ratten wurde außerdem gezeigt, dass das Niveau der PA-induzierten Pyrrol-Protein-Addukte und das Niveau der für die genotoxisch-kanzerogenen Wirkung verantwortlich gemachten DNA-Addukte grundsätzlich miteinander korrelieren (Xia et al., 2016).

Im Gesamtbild deuten die Befunde darauf hin, dass die reaktiven Pyrrol-Ester auch im Menschen in relevanten Mengen gebildet werden und sich die Ergebnisse sowohl zu den hepatotoxischen als auch zu den genotoxisch-kanzerogenen Wirkungen aus Versuchen an Ratten auf den Menschen übertragen lassen.

Eine kürzlich veröffentlichte Studie von Ning et al. (2019) deutet auf Grundlage von PBK-Modellierung (pysiologically based kinetic modeling) darauf hin, dass der Mensch im Vergleich mit der Ratte eine höhere Suszeptibilität gegenüber den hepatotoxischen Wirkungen 1,2-ungesättigter PA aufweisen könnte. Im Rahmen dieser Studie wurden aber verschiedene Annahmen gemacht, die noch nicht abschließend beurteilt werden können.

Im Rahmen aktueller Risikobewertungen werden die einzelnen 1,2-ungesättigten PA hinsichtlich ihrer krebs­erzeugenden Wirkung als Gruppe von äquipotenten Stoffen mit kumulativer Wirkung berücksichtigt, da nur wenige der bislang identifizierten 1,2-ungesättigten PA und deren N-Oxiden diesbezüglich gut untersucht wurden, sodass vergleichende Aussagen zur krebserzeugenden Wirkung einzelner PA derzeit nicht möglich sind.

Es wird aber diskutiert, wie mögliche unterschiedliche Wirkstärken von einzelnen 1,2-ungesättigter PA und ihren N-Oxiden künftig adäquat berücksichtigt werden könnten. In entsprechenden Untersuchungen wiesen bspw. die N-Oxide 1,2-ungesättigter PA im Vergleich zu den Muttersubstanzen i. d. R. eine geringere Potenz auf. Die Unterschiede können jedoch je nach Testsystem sehr unterschiedlich ausfallen (Xia et al., 2013; Field et al., 2015; Merz und Schrenk, 2016; He et al., 2017; Yang et al., 2017). Zudem können sie durch bakterielle Reduk­tasen im Darm (Mikrobiom) bzw. durch zelluläre Reduktasen in der Leber in die reduzierte Form überführt werden. Daher wird den N-Oxiden nach oraler Aufnahme aus konservativen Erwägungen gegenwärtig meist eine vergleichbare Toxizität wie den Muttersubstanzen zugeschrieben (Allgaier und Franz, 2015; Yang et al., 2017).

Auf der Grundlage von Daten zur akuten Toxizität in Nagern, zur Zytotoxizität in Zellkultur und zur Genotoxizität in der Taufliege Drosophila schlagen Merz und Schrenk (Merz und Schrenk, 2016) sogenannte „interim Relative Potency“-Faktoren für 1,2-ungesättigte PA und ihre N-Oxide vor (1,0 für zyklische und offenkettige Diester mit 7S-Konfiguration, 0,3 für Monoester mit 7S-Konfiguration, 0,1 für offenkettige Diester mit 7R-Konfiguration und 0,01 für Monoester mit 7R-Konfiguration, N-Oxide werden wie die Muttersubstanz behandelt), die bei der Risikobewertung berücksichtigt werden könnten. Chen et al. (2017) leiteten „interim relative potency“-Faktoren hingegen auf Basis von Daten zur Kanzerogenität für einige wenige 1,2-ungesättigte PA ab. Allemang et al. (2018) haben die Genotoxizität verschiedener 1,2-ungesättigter PA im Mikrokerntest an der humanen HepaRG-Zelllinie untersucht und schlagen diese Befunde als eine mögliche Grundlage für einen Potenzvergleich vor.

Das BfR kommt zu dem Schluss, dass die auf Basis der gegenwärtig verfügbaren Daten abgeleiteten Potenzfaktoren für die Bewertung möglicher gesundheitlicher Risiken durch Exposition gegenüber 1,2-ungesättigten PA in Lebensmitteln aus unterschiedlichen Gründen noch nicht sinnvoll eingesetzt werden können. Diese Einschätzung deckt sich mit der Beurteilung der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) (EFSA, 2017b).

Bewertung gesundheitlicher Risiken durch Aufnahme 1,2-ungesättigter PA

Zur Priorisierung der Dringlichkeit von Risikomanagementmaßnahmen wird bei genotoxisch-kanzerogenen Verbindungen in der Europäischen Union (EU) der Margin of Exposure (MOE)-Ansatz genutzt. Der MOE ist der Quotient aus einem geeigneten toxikologischen Referenzpunkt und der Exposition gegenüber der Substanz beim Menschen. Als Referenzpunkt für kanzerogen wirkende Substanzen wird üblicherweise das Benchmark Dose Lower Confidence Limit 10% (BMDL₁₀) herangezogen, das durch mathematische Modellierung (BMD-Modellierung) geeigneter Daten zur Dosis-Wirkungs-Beziehung ermittelt wird. Das BMDL₁₀ entspricht der unteren Grenze des Konfidenzintervalls der Dosis, die im Falle 1,2-ungesättigter PA in tierexperimentellen Untersuchungen mit einem zusätzlichen Krebsrisiko von 10% (Benchmark Dose 10%; BMD₁₀) gegenüber der Kontrollgruppe assoziiert ist. Grundsätzlich wird für genotoxi­sche Kanzerogene ein MOE von 10.000 oder größer mit Blick auf die öffentliche Gesundheit als wenig bedenklich – allerdings nicht unbedenklich! – angesehen und daher als niedrige Priorität für Maßnahmen des Risikomanagements erachtet. Die abschließende Entscheidung, ab welchem MOE im Einzelfall eine Besorgnis besteht und Maßnahmen einzuleiten sind, ist aber in erster Linie eine Entscheidung des Risikomanagements (EFSA, 2005).

Für die Ableitung des BMDL₁₀ kommen stellvertretend für alle 1,2-ungesättigten PA insbesondere die Studien zur chronischen Toxizität mit Lasiocarpin (NCI, 1978) und Riddelliin (NTP, 2003) in Betracht, in denen das kanzerogene Potenzial der Substanzen nach oraler Aufnahme untersucht wurde. In beiden Studien wurde das vermehrte Auftreten von Haemangiosarkomen der Leber bei Ratten als sensitivster Endpunkt identifiziert. In ihren ursprünglichen Risikobewertungen leiteten sowohl EFSA als auch das BfR auf Grundlage der Daten zum Auftreten der Haemangiosarkome in der Studie mit Lasiocarpin einen BMDL₁₀ von 70 μg/kg Körpergewicht (KG) als geeigneten Referenzpunkt für den MOE-Ansatz ab (EFSA, 2011; BfR, 2016b). Dabei wurden bei der Modellierung der Daten zur Dosis-Wirkungs-Beziehung die Empfehlungen des Leitfadens „Use oft the benchmark dose app­roach in risk assessment“ der EFSA aus dem Jahr 2009 berücksichtigt (EFSA, 2009). Im Jahr 2017 aktualisierte die EFSA ihre Bewertung. Dabei wurde auch eine erneute Modellierung der Tumordaten aus den bereits früher herangezogenen Studien mit Lasiocarpin und Riddelliin durchgeführt, wobei neue Erkenntnisse zur BMD-Modellierung, die im Frühjahr 2017 von der EFSA im Leitfaden „Update: use oft the benchmark dose approch in risk assessment“ veröffentlicht wurden (EFSA, 2017a), berücksichtigt wurden. Insbesondere wurde dabei die sog. Modellmittelung (model averaging) genutzt, bei der die Ergebnisse aller für die Modellierung angewandten mathematischen Modelle gewichtet in das Endergebnis einfließen, anstatt ein einzelnes Modell für die abschließende Referenzpunktableitung auszuwählen. Das Auftreten von Haemangiosarkomen wurde weiterhin als sensitivster Endpunkt angesehen. EFSA gelangte aber zu dem Schluss, dass die Studie mit Riddelliin gemäß den neuen Erkenntnissen zur BMD-Modellierung eine verlässlichere Modellierung der Dosis-Wirkungs-Beziehung ermöglicht und leitete daher auf Grundlage dieser Studie einen neuen BMDL₁₀ in Höhe von 237 μg/kg KG ab. Die sich beim BMDL₁₀ ergebenden Unterschiede resultieren vermutlich primär aus der begrenzten Qualität der für die Modellierung genutzten Daten. So war insbesondere in der Studie mit Lasiocarpin eine hohe Rate an früher substanz­bedingter Mortalität zu verzeichnen, welche die Dosis-Wirkungs-Beziehung der Tumorbefunde deutlich beeinflusst haben könnte (EFSA, 2017b). Das BfR hat die neue Bewertung der EFSA geprüft und kam dabei zu dem Schluss, dass der BMDL₁₀ in Höhe von 237 μg/kg KG eine bessere Interpretation der verfügbaren Daten darstellt und daher zukünftig als neuer Referenzpunkt für die Berechnung des MOE herangezogen werden sollte (BfR, 2018). Für die sich anschließende Risikobetrachtung in Form des MOE-Ansatzes werden die Gehaltsdaten der bestimmten 1,2-ungesättigten PA als Summe betrachtet und es wird aktuell weiterhin von einer Äquipotenz aller 1,2-ungesättigter PA hinsichtlich der kanzerogenen Wirkungen ausgegangen.

In verschiedenen Risikobewertungen wurde das Auftreten von Hepatozytenvergrößerungen, die in einer Studie zur chronischen Toxizität mit Riddelliin bei Ratten beobachtet wurde, als ein relevanter Endpunkt zur Beurteilung nicht-kanzerogener (nicht-neoplastischer) Effekte herangezogen. Aus den Befunden der Studie wurde für diesen Endpunkt eine Dosis von 10 μg/kg KG als höchste getestete Dosis, bei der keine (adverse/gesundheitsschädliche) Wirkung zu beobachten ist (No-Observed-Adverse-Effect-Level; NOAEL), ermittelt. Unter Berücksichtigung eines Extrapolationsfaktors von 100 zur Berücksichtigung von Inter- und Intraspeziesunterschieden, wurde eine Aufnahmemenge von 0,1 μg/kg KG abgeleitet, bei deren Unterschreitung nicht-neoplastische Wirkungen durch 1,2-ungesättigte PA nicht mehr zu erwarten sind (COT, 2008; BfR, 2016b).

Dieser Wert kann in begründeten Einzelfällen hilfs­weise zur Beurteilung nicht-kanzerogener Risiken herangezogen werden. Es sei aber an dieser Stelle betont, dass bei Einhaltung dieser Aufnahmemenge genotoxisch-kanzerogene Wirkungen durchaus möglich sind. Im Hinblick auf die Risikobewertung sind also stets die geno­toxisch-kanzerogenen Wirkungen als der sensitivste Endpunkt bedeutsam.

Als Detektionssystem erreicht hier die Massenspektrometrie die höchste Spezifität und Sensitivität. Seit ihrer kommerziellen Einführung ist sie die Methodik der Wahl. Zur quantitativen Bestimmung des Gesamtgehalts an 1,2-ungesättigten PA in einer Lebensmittelprobe werden grundsätzlich die Summenparameter-Analytik und die targeted-Analytik als methodische Ansätze unterschieden.

Summenparameter-Analytik. Bei der Summenparameter-Analytik werden die einzelnen 1,2-ungesättigten PA in der Probe chemisch in den gemeinsamen Grundkörper überführt, welcher im Anschluss quantitativ bestimmt wird. Dazu müssen die als N-Oxide vorliegenden 1,2-ungessättigten PA zunächst durch Reduktion zu ihren korrespondierenden tertiären Basen reduziert werden. In der Regel wird der beim Abbau entstehende Necinbasengrundkörper noch einer Derivatisierung unterzogen (Kempf et al., 2008; Cramer et al., 2013). Für die Quantifizierung wird ein isotopenmarkiertes Retronecinderivat synthetisiert und als interner Standard zur Korrektur von Aufarbeitungsverlusten und Responseunterschieden bei der Ionisierung verwendet. PA des Otonecin-Typs können mit der Summenmethode nicht erfasst werden.

targeted-Analytik. Bei der targeted-Analytik werden die Gehalte einzelner Verbindungen bestimmt und nachfolgend summiert (Beschränkung aufgrund der verfügbaren Referenzstandards). Dabei findet seit Ende der 90-iger Jahre die Flüssigchromatographie in Kombination mit der Massenspektrometrie (LC-MS/MS) eine immer größere Verbreitung und ist derzeit das meistangewandte Verfahren in der Analytik von unerwünschten Stoffen in Lebensmitteln. Begünstigt ist dieser Trend insbesondere durch die Möglichkeit der Multikomponentenanalyse.

In der targeted-Analytik von 1,2-ungesättigten PA werden hauptsächlich Tandem-Massenspektrometer (auch Triple-Quadrupole-Massenspektrometer genannt) im selected/multiple reaction monitoring (SRM, MRM) Modus genutzt. Diese Art der Detektion zeichnet sich durch eine hohe Empfindlichkeit und eine sehr hohe Spezifität aus. Ein Nachteil dieser Methodik ist, dass nur die Verbindungen in die Quantifizierung (Summenbildung) einfließen, auf die gezielt untersucht wird, wobei prinzipiell für jeden Analyten eine Referenzsubstanz verfügbar sein muss.

Eine targeted-Methode, basierend auf einem Extrak­tionsschritt mit leicht schwefelsaurem Wasser, einer Anreicherung mittels Festphasenextraktion und anschließender Quantifizierung mittels LC-MS/MS, wurde in einem internationalen Ringversuch zur Bestimmung 1,2-ungesättigter PA in Honig und Pflanzenmaterial validiert (BfR, 2015). Ein sensibler Schritt bei massenspektrometrischen Verfahren ist die Quantifizierung, welche häufig durch sogenannte Matrixeffekte beeinflusst wird. Matrix­effekte sind eine Bezeichnung für die unterschiedliche Effizienz der Ionisierung eines in reinem Lösungsmittel vorliegenden Analyten im Vergleich zu einem, der in einem matrixreichen Extrakt aus dem zu untersuchenden Lebensmittel vorliegt. Der Einfluss der Matrix auf die Quantifizierung kann auf verschiedenen Wegen kom­pensiert werden. Derzeit werden für Analyten wie die 1,2-ungesättigten PA, für die keine isotopenmarkierte Standards zur Verfügung stehen, drei Ansätze zur Kompensation dieser Matrixeffekte genutzt: die Standard­addition, die externe Kalibration über matrix matched standards oder die Matrixverdünnung.

Beim Standardadditionsverfahren werden einer Probe Aliquote mit definiert zunehmenden Konzentrationslevel an PA versetzt und diese dann analysiert. Dieses Verfahren liefert sehr valide Ergebnisse, erfordert aber einen hohen Messaufwand und führt zu einem hohen Verbrauch von Standards.

In der Methodenvalidierungsstudie wurde das Verfahren der externen Kalibration mittels einer sogenannten matrix matched calibration verwendet (BfR, 2015). Generell wird hier eine PA-freie Blankprobe mit denselben Analyseschritten aufgearbeitet wie die Proben und der so erhaltene Matrix-Blank wird dann anstelle eines Lösungsmittels zur Erstellung der Kalibriergeraden verwendet. Grundvoraussetzung und die größte Schwierigkeit bei solchen Verfahren ist, dass dem Labor passendes Blankmaterial zur Verfügung steht, das wirklich geeignet ist, auftretende Matrixeffekte zu kompensieren.

Das derzeit gängigste und einfachste Verfahren ist das sogenannte Verdünnen der Matrix. Hierbei wird eine Probe in so hohem Maße verdünnt, bis keine Matrixeffekte mehr auftreten und die Quantifizierung der Proben, unabhängig von der zu untersuchenden Matrix, gegen eine externe Kalibration in Lösemittel erfolgt. Dieses Vorgehen wird durch die enorm gesteigerte Sensitivität der Massenspektrometer ermöglicht.

Analytauswahl zur Bestimmung des „Gesamtgehalts“ an 1,2-ungesättigten PA. Mit Hilfe der im Rahmen der Lebensmittelüberwachung eingesetzten targeted-Analytik ist es derzeit nicht möglich, den Gesamtgehalt an 1,2-ungesättigten PA als Summe aller vorkommenden Einzelverbindungen zu bestimmen. Vielmehr fließen nur die Verbindungen in die Quantifizierung ein, auf die gezielt untersucht wird.

Zur Sicherstellung eines einheitlichen Vollzugs bei der Überwachung von Höchstgehalten ist es daher entscheidend, sich auf ein einheitliches Spektrum von Analyten festzulegen, um die Vergleichbarkeit der Befunde der Gehaltsbestimmungen verschiedener Untersuchungs­einrichtungen zu ermöglichen. Das heißt, der zu über­wachende Höchstgehalt an 1,2-ungesättigten PA muss die Summe der Einzelgehalte einer klar definierten Analyt-Auswahl abbilden. Gemäß Vorschlag des BfR sollten die in Tab. 1 dargestellten 21 1,2-ungesättigten PA zur Summenbildung herangezogen werden. Zwar wird in der Natur eine weitaus höhere Zahl an 1,2-ungesättigten PA gebildet, jedoch wird der Gesamt-PA-Gehalt in den jeweiligen Pflanzenarten durch einige wenige Hauptverbindungen („Markersubstanzen“) repräsentiert. Dies spiegelt sich auch im Kontaminationsprofil von Lebensmitteln wider. Als die Problematik der PA-Kontamination in Lebensmitteln in den Fokus der Überwachung rückte, umfassten die Methoden noch 28 Analyten. Auswertungen der Gehaltsdaten vieler Proben zeigten, dass bestimmte 1,2-ungesättigte PA nicht in quantitativ relevanten Mengen vorkommen, sodass die Methoden auf 21 Analyten reduziert wurden. Nach dem derzeitigen Stand des Wissens repräsentiert die empfohlene Analytauswahl (Tab. 1) die wichtigsten Markersubstanzen in PA-bildenden Pflanzen und eine Erweiterung der Methode auf zusätzliche PA-Verbindungen würde den analytischen Aufwand, nicht aber den quantifizierten „Gesamtgehalt“ an 1,2-ungesättigten PA signifikant erhöhen. Eine Sondersituation ergibt sich für bestimmte Stereoisomeren.

Vorkommen von Stereoisomeren. Häufig besitzen Naturstoffe, wie die PA, in ihrem strukturellen Aufbau sogenannte Stereozentren, an denen sich die räumliche Anordnung der Atome unterscheidet. Es liegen dann zwei in der räumlichen Ausprägung unterschiedliche Verbindungen vor, die stereoisomer zueinander sind. Mittels LC-MS/MS sind diese Isomere kaum zu unterscheiden, da sie ähnliche chromatographische Retentionszeiten haben (Co-Elution) und im Massenspektrometer dieselben Precursor- und Produkt-Ionen bilden, die sich häufig auch in der Intensitätsverteilung ähneln. Mit den derzeit angewandten Verfahren sind die Isomere nur schwer zu unterscheiden und Aussagen über das genaue Isomerenmuster in einer Probe können nicht eindeutig getroffen werden.

Durch die hohe Biodiversität der PA-bildenden Pflanzen ist auch die Vielfalt an gebildeten strukturell verwandten PA hoch. Für einige Verbindungen wird in der Natur auch eine hohe Anzahl an Isomeren gebildet. Dies soll am Beispiel der Intermedingruppe in Abb. 3 erläutert werden. Die hier gezeigte PA-Struktur besitzt vier Kohlenstoff­atome an denen Stereozentren vorliegen können, sodass theoretisch das Vorkommen von 16 verschiedenen Isomeren möglich wäre. In der Literatur wurden bisher fünf Isomere beschrieben. Sowohl die Pflanzenfamilie der Asteraceae (vornehmlich Gattung Eupatorium) als auch die der Boraginaceae (fast alle Gattungen) ist in der Lage diese Isomeren zu bilden, was für die Überwachung von PA-Kontaminationen in Lebensmitteln bedeutet, dass alle fünf dieser Isomere von Relevanz sind. Das derzeit empfohlene Analytspektrum basiert in erster Linie auf Standards, die zum Zeitpunkt der Etablierung der Methoden verfügbar waren. Bezogen auf die in Abb. 3 dargestellten Verbindungen waren das Lycopsamin und Intermedin. Im Allgemeinen wurden etablierte Methoden nicht mehr um Standards erweitert, die zu einem späteren Zeitpunkt verfügbar wurden. Dies liegt daran, dass man die Vergleichbarkeit von alten und neuen PA-Gehaltsdaten in untersuchten Lebensmitteln und deren Änderungen über die Zeit erzielen wollte. Pragmatisch kann dies durch die Festlegung auf ein abgestimmtes Analytspektrum, das keinen Änderungen unterliegt, gewährleistet werden.

Abb. 3. Natürlich gebildete Isomere der Intermedin-Gruppe, ihr Elutionsverhalten bei reversed phase-Chromat­ographie sowie die Verteilung der einzelnen Isomeren in der Familie der Asteraceae (links) und Boragi­naceae (rechts) (Hartmann und Witte, 1995; Dubecke et al., 2011).

Für bisher analysierte Gehaltsdaten bedeutet das aber, dass beispielsweise Proben, die mit Eupatorium kontaminiert waren, zwar hohe Anteile an Echinatin und Rinderin enthielten, diese aber als Lycopsamin und Intermedin berichtet wurden. In der Wahrnehmung und Bewertung der Häufigkeit einzelner PA-Verbindungen drückt sich dies dann so aus, dass Lycopsamin und Intermedin häufig reportiert werden, ihre Isomere aber nicht. Aus den hier dargelegten Gründen wäre für die Festlegung des Analytspektrum zur Überwachung des PA Gehaltes der pragmatischste Ansatz, die bisher ausgewählten Analyten aus Tab. 1 beizubehalten und zusätzlich die Isomere im Analytspektrum mit einzubeziehen. Dieses erweiterte Analytspektrum entspräche der bisher angewandten analytischen Praxis und würde die Vergleichbarkeit bisher erzeugter Gehalts­daten garantieren. Außerdem wäre es der praktikabelste Weg, einen einheitlichen Vollzug in der Überwachung zu gewährleisten, da im Falle von Höchstgehaltsüberschreitungen die Labore nicht mit viel Aufwand und möglicherweise anfechtbarem Ergebnis die Abwesenheit von nicht im Analytspektrum benannten Isomeren beweisen müssen.

Exposition gegenüber1,2-ungesättigten PA über Tee und Kräutertee

Als Datengrundlage zum Verzehr für Kinder unter 5 Jahren wurden Verzehrsdaten aus der VELS-Studie (Verzehrsstudie zur Ermittlung der Lebensmittelaufnahme von Säuglingen und Kleinkindern für die Schätzung eines akuten Toxizitätsrisikos durch Rückstände von Pflanzenschutzmitteln) herangezogen (Heseker et al., 2003; Banasiak et al., 2005). Die Studie wurde zwischen 2001 und 2002 an 816 Säuglingen und Kleinkindern im Alter zwischen 6 Monaten bis unter 5 Jahren in ganz Deutschland durchgeführt. Die Eltern führten für jedes Kind zwei 3-Tage-Ernährungsprotokolle über alle verzehrten Lebensmittel. Aufgrund des Vorliegens von Verzehrsangaben zu einzelnen Tagen sind die zweimal 3-Tage-Ernährungsprotokolle sowohl für Expositionsschätzungen bei akuten als auch bei chronischen Risiken geeignet, wobei die Nutzung von wenigen Einzeltagesmessungen für die Berechnung einer lebenslangen Aufnahme mit Unsicherheiten verbunden ist, die insbesondere bei Aussagen zu detaillierten Lebensmittelgruppen oder bei Schätzungen mit einem hohen Prozentsatz Nichtverzehrer zu beachten sind. Bei der Auswertung wurde der kurzfristige (akute) und langfristige (chronische) Verzehr der Kinder, die nicht mehr gestillt wurden, betrachtet. Als Grundlage für die Expositionsschätzung standen Gehaltsdaten für Fencheltee, Früchtetee, Grünen Tee, Kamillentee, Kräutertee (nns), Pfefferminztee und Rooibostee zur Verfügung. Aufgrund der wenigen Verzehrer von Brennnesseltee wurden diese mit den Verzehrern von Kräutertee (nns) zusammengefasst und bei der Expositionsschätzung mit den Gehaltsdaten von Kräutertee (nns) verknüpft.

Die Messwerte für die Einzelanalyten unter der Bestimmungs- und Nachweisgrenze (NWG) wurden mittels des modifizierten lower bound-Ansatzes angepasst. Dabei wurden jene Messwerte unter der NWG auf null und die unter der Bestimmungsgrenze auf die NWG gesetzt. Für die Summenbildung werden gemäß der oben genannten Empfehlung des BfR die Analysenergebnisse von 21 spezifischen Einzelanalyten (Tab. 1) addiert, wobei einige der Einzelanalyten bereits die Summe aus mehreren Isomeren darstellen, wie im Kapitel zur Analytik beschrieben. Die höchsten mittleren Gehalte an 1,2-ungesättigten PA wurden in Kräutertee (nns), Rooibostee und Brennnesseltee beobachtet (Tab. 2).

Um das gesundheitliche Risiko, das von der Aufnahme von mit 1,2-ungesättigten PA kontaminiertem Tee ausgeht zu beurteilen, wurde eine Expositionsschätzung entsprechend dem bei Sarvan et. al (Sarvan et al., 2017) beschriebenem Vorgehen durchgeführt.

Für alle betrachteten Tees liegt die kurzfristige Aufnahme bei Kindern und Erwachsenen (nur Verzehrer) unterhalb von 0,3 μg/kg KG und Tag (Tab. 3–4). Die höchste kurzfristige Aufnahme an PA haben Kinder über Kräutertee (nns) (0,214 μg/kg KG und Tag) gefolgt von Rooibostee (0,132 μg/kg KG und Tag). Erwachsene haben ebenfalls durch den Verzehr von Kräutertee (nns) mit 0,144 μg/kg KG und Tag sowie Rooibostee (0,125 μg/kg KG und Tag) die höchste kurzfristige Aufnahme an 1,2-ungesättigten PA.

Die Aufnahmemengen von PA für Kinder sind in Tab. 5 und für Erwachsene in Tab. 6 auf Basis aller Befragter (95. Perzentil) sowie auf Basis der Verzehrer (Median und 95. Perzentil) für die verschiedenen Tees aufgeführt. Die Anteile von Verzehrern an der Gesamtanzahl der Befragten variieren stark sowohl zwischen den einzelnen Teesorten als z. T. auch zwischen Kindern und Erwachsenen.

Schätzung der Aufnahme 1,2-ungesättigter PA über einzelne Tees. Der Anteil der Verzehrer der einzelnen Tees bei den Kindern liegt zwischen 1% für Grünen Tee und 37% für Früchtetee. Daraus resultiert ein Median von null bei der Betrachtung aller Befragter, weshalb dieser in Tab. 5 nicht als extra Spalte dargestellt ist. Die Aufnahmemengen für Kinder (nur Verzehrer) in der Tab. 5 zeigen, dass Kräutertee (nns) und Rooibostee bei Ver­zehrern des jeweiligen Tees zur höchsten Aufnahme 1,2-ungesättigter PA führen. Die Verzehreranteile der genannten Gruppen liegen dabei bei 9% bzw. 4%.

Für die Erwachsenen der NVS II kann ein Anteil der Verzehrer zwischen 4% für Rooibostee und 22% für Kräutertee (nns) verzeichnet werden. Dies resultiert ebenfalls wie bei den Kindern in einem Median von null bei der Betrachtung aller Befragter, weshalb dieser in Tab. 6 nicht als extra Spalte dargestellt ist.

Bei der Betrachtung der Aufnahme über die einzelnen Tees für Erwachsene (nur Verzehrer) führen Kräutertee (nns) und Rooibostee zur höchsten langfristigen Aufnahme 1,2-ungesättigter PA (Tab. 6). Die Verzehreranteile der genannten Lebensmittelgruppen liegen bei 22% bzw. 4%.

Schätzung der Gesamtaufnahme an 1,2-ungesättigten PA über Tee auf Basis der Verzehrer einzelner Teesorten. Werden nur die Verzehrer von Tee betrachtet, wird sichtbar, dass die Anteile an der Gesamtheit der Befragten stark variieren. Würde die Gesamtaufnahme über Tee so berechnet werden, dass als Verzehrer die Personen anzusehen sind, die irgendeinen der genannten Tees verzehren, würden Tees mit einem hohen Verzehreranteil aber niedrigen Gehalten an 1,2-ungesättigten PA zu einer Unterschätzung der Aufnahme für Verzehrer von Tees mit hohen Gehalten bei vergleichsweise geringem Verzehreranteil führen. Weiterhin ist dies problematisch, weil die Verzehreranteile in Verzehrsstudien mit wenigen Tagen systematisch unterschätzt werden. Deshalb wurden in zwei Szenarien die Verzehrer von Tee mit den höchsten Aufnahmewerten als Grundgesamtheit gewählt und für diese die Gesamtaufnahme über ihren Teeverzehr ermittelt.

Für Kinder und Erwachsene ergeben sich zwei Szenarien mit der Grundgesamtheit Verzehrer von Kräutertee (nns) bzw. Rooibostee (Tab. 7). Für die genannten Verzehrergruppen sind die jeweiligen Gesamtaufnahmen an 1,2-ungesättigten PA über Tee ermittelt worden. Der sich ergebende Median und das 95. Perzentil der resultierenden Gesamtaufnahme über Tee wurde betrachtet und dem BMDL₁₀ (237 μg/kg KG und Tag) gegenübergestellt, um den MOE zu ermitteln (vgl. obige Ausführungen zum MOE-Konzept).

Verzehrer von Kräutertee (nns) weisen die höchste Gesamtaufnahme an 1,2-ungesättigten PA über Tee auf (Tab. 7). Die MOE-Werte liegen für Kinder bei 87.840 und 43.841 (Median) sowie 16.486 und 9.084 (95. Perzentil) für Rooibos- bzw. Kräutertee (nns). Für Erwach­sene liegen die MOE-Werte bei 39.673 und 34.901 (Median) sowie 9.181 und 8.467 (95. Perzentil) für Rooibos- bzw. Kräutertee (nns).

Tendenziell sind die sich ergebenden MOE-Werte ähnlich, d. h. die Gesamtaufnahme an 1,2-ungesättigten PA unterscheidet sich bei Vorlieben für unterschiedliche Teesorten nicht.

Bei der vorliegenden Schätzung der Exposition wurde eine Reihe von Unsicherheiten berücksichtigt, die im Rahmen dieses Artikels nicht im Detail ausgeführt werden können. Der interessierte Leser wird daher auf die Stellungnahmen des BfR verwiesen, in denen diese ausführlich dargestellt werden.

Im Hinblick auf die chronische Exposition gegenüber 1,2-ungesättigten PA über Tee und Kräutertee zeigen die Ergebnisse der durchgeführten Expositionsschätzung, dass der Verzehr der „Sorten“ Kräutertee (nns) und Rooibostee zu einer relevanten Exposition führen kann. Schätzungen, bei denen Verzehrer von Kräutertee bzw. Rooibostee als Basis genommen, aber auch andere Teesorten anteilig in die Expositionsschätzung miteinbezogen wurden, zeigen, dass der MOE bei mittleren Verzehrsgewohnheiten sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen erfreulicherweise bei deutlich über 10.000 liegt. Bei Kindern, die einen hohen Verzehr von Kräutertee (nns) haben, sinkt der MOE allerdings auf einen Wert von rund 9.100. Bei Erwachsenen Vielverzehrern ergeben sich sowohl auf Basis der Verzehrer von Kräutertee (nns) als auch von Rooibostee MOE-Werte von kleiner 10.000 (ca. 8.500 bzw. 9.200). Für Verbindungen mit genotoxisch-kanzerogenem Wirkmechanismus wird ein MOE von 10.000 oder größer mit Blick auf die öffentliche Gesundheit prinzipiell als wenig bedenklich – allerdings nicht unbedenklich! – angesehen und daher als niedrige Priorität für Maßnahmen des Risikomanagements erachtet.

Dabei sollte auch beachtet werden, dass im Rahmen dieses Artikels ausschließlich die Exposition über Tee und Kräutertee betrachtet wurde. Weitere mit 1,2-ungesättigten PA belastete Lebensmittel – z.B. Honig, NEM und Kräuter – können die Exposition erhöhen und zu entsprechend niedrigeren MOE-Werten führen. Die Gesamtaufnahme von 1,2-ungesättigten PA sollte für Verbraucherinnen und Verbraucher so gering wie möglich sein. Dazu sollten die Gehalte in Lebensmitteln gemäß dem ALARA-Prinzip (as low as reasonably achievable) so weit wie möglich gesenkt werden.